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1. 目的
建立生產(chǎn)工藝驗證管理制度，使工藝驗證規(guī)范進行。
2. 適用范圍
適用于本公司（研發(fā)僅參考）產(chǎn)品從工藝開發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的確認直至商業(yè)生產(chǎn)過程中所有生產(chǎn)工藝的驗證和產(chǎn)品工藝驗證。
3. 責任者
設備工程部、生產(chǎn)運行部、質量管理部、質量控部負責遵照執(zhí)行。
4. 程序
4.1 驗證小組職責：
4.4.1 質量管理部
4.4.1.1質量保證部負責驗證工作的組織與協(xié)調(diào)，制定驗證計劃，協(xié)助起草并審核驗證方案、驗證報告。參與并監(jiān)督驗證的實施，負責驗證過程中取樣。對驗證過程的偏差變更進行處理；對驗證文件進行歸檔管理。
4.4.1.2 質量控制部協(xié)助起草并審核驗證方案、驗證報告，負責工藝驗證過程中的所需物料及樣品檢驗，出具檢驗報告。
4.4.2工程部
負責確保工藝驗證所需的公用設施、設備等正常運行。
4.4.3 生產(chǎn)運行部及車間
負責起草驗證方案及報告的編制、方案實施前的培訓、驗證的實施。對驗證過程的偏差變更進行處理。
4.2 驗證內(nèi)容
4.2.1定義：
4.2.1.1關鍵質量屬性：
產(chǎn)品或中間產(chǎn)品的物理、化學、生物或微生物的性質或特征，其應在適當?shù)南薅�、范圍或分布�?nèi)，以保證產(chǎn)品的質量。
4.2.1.2關鍵控制參數(shù)：
此參數(shù)的變化會影響關鍵質量屬性。
4.2.1.3工藝驗證：
應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。
4.2.1.4工藝參數(shù)：
指生產(chǎn)過程中可以直接控制的輸入變量或條件。通常，這些參數(shù)是物理的或者化學參數(shù)（如溫度、加工時間、真空度、物料濃度或緩沖液的pH等）。
4.2.1.5關鍵工藝參數(shù)：
指一個輸入的工藝參數(shù)，應控制在有意義、較窄的操作范圍以保證藥物成分的質量屬性符合其要求。
4.2.1.6性能參數(shù)：
應謹慎的控制在狹窄范圍內(nèi)，并且是工藝性能必不可少的輸入工藝參數(shù)。關鍵工藝參數(shù)不會影響關鍵的產(chǎn)品質量屬性，如果超過規(guī)定范圍，其可能會影響工藝（如收率，持續(xù)時間），但不會影響到產(chǎn)品質量。
4.2.2工藝驗證的目的
4.2.2.1有效控制關鍵操作，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。
4.2.2.2驗證了的工藝為產(chǎn)品的質量提供了可靠的保證，應當能夠始終生產(chǎn)出符合預定用途的產(chǎn)品。4.2.2.3應當能夠始終生產(chǎn)出符合注冊要求的產(chǎn)品。
4.2.2.4工藝經(jīng)過驗證以后，可以根據(jù)工藝監(jiān)控的參數(shù)來判定產(chǎn)品是否合格，而不依賴于最終產(chǎn)品的檢查。
4.2.3工藝驗證的生命周期
4.2.4工藝驗證分為以下三個階段：
4.2.4.1 第一階段--Process design
工藝設計在該階段，基于從開發(fā)和放大試驗活動中得到的知識確定工業(yè)化生產(chǎn)工藝。該階段首先要篩選合理的配方和工藝，然后進行樣品試制。最后通過穩(wěn)定性試驗獲得必要的技術數(shù)據(jù)，以確認工藝配方的可靠性和重現(xiàn)性。
主要內(nèi)容：
A） 識別關鍵參數(shù) 關鍵參數(shù)通常在研發(fā)階段或根據(jù)歷史數(shù)據(jù)來確定，并定義確保重現(xiàn)性操作必要的范圍，包括：
確定產(chǎn)品關鍵質量屬性、確定使用的關鍵原料；
確定可能影響產(chǎn)品的質量屬性的工藝變量；
工藝變量之間的相互關系：
決定期望用于常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制的各種關鍵控制參數(shù)的范圍等。
需要綜合各方面的因素，設定驗證方案，明確關鍵的工藝步驟、可接受標準及工藝運行次數(shù)。
B） 經(jīng)過確認的可接受范圍
是根據(jù)操作范圍、控制范圍及法規(guī)范圍的要求，經(jīng)確認的可接受的范圍。一旦超出，將導致對產(chǎn)品質量的影響�！白畈顥l件”的概念，即標準操作程序中包括工藝上限和下限的一組條件，與理論條件比較，改條件導致產(chǎn)品失敗的可能性最大。
在確定可接受的范圍時，應驗證至少三批，關鍵的控制參數(shù)調(diào)節(jié)到通常操作的范圍之外，可接受范圍之內(nèi)，一般包括時間、溫度、壓力、混合速度、變化比率、梯度洗脫程序等。
C） 工藝的耐受性
是指在物料和工藝發(fā)生適度的、預期的、固有的變化時生產(chǎn)出同一結果的能力，應根據(jù)具體的工藝過程來確定需要考察的因素。
D） 中試批工藝驗證
確認可接受的工藝限度，主要內(nèi)容有：
1）完成設備的IQ、OQ。
2）明確使用物料的來源、質量標準。
3）對人員的培訓。
4）對工藝參數(shù)進行優(yōu)化。
5）確定檢驗用的方法。
中試工藝驗證運行次數(shù)取決于工藝的復雜性或工藝變更的大小。一般情況下，在初步完成配方篩選和確認工藝路線后進行3~5個試制批次供質量檢測，連續(xù)成功批次不得少于三批。應有不少于3個月的穩(wěn)定性試驗結果作為中試批工藝驗證的技術支持。
4.2.4.2第二階段--Process Qualification
工藝確認/驗證在這一階段，對已經(jīng)設計并注冊批準的工藝在投入某一生產(chǎn)線生產(chǎn)前進行工藝驗證，證明其能夠進行重復性的商業(yè)化生產(chǎn)，基于驗證的結果確定關鍵工藝參數(shù)，可以采用前驗證和同步驗證。在本階段的驗證必須符合GMP的程序，且在商業(yè)化銷售前必須成功完成。
工藝驗證包括生產(chǎn)工藝驗證和產(chǎn)品工藝驗證。
A） 生產(chǎn)工藝驗證：
主要指具體的單元操作工藝。
B） 產(chǎn)品工藝驗證：
主要是指在空氣凈化系統(tǒng)、制藥用水系統(tǒng)、設備確認、清潔驗證、檢驗方法等驗證完成和工藝確認都完成的基礎上，對工藝整體、參數(shù)確認的過程，至少連續(xù)三批。通常在產(chǎn)品工藝驗證之前就完成生產(chǎn)工藝驗證。
C） 產(chǎn)品工藝驗證實施前提：
1） 制定工藝規(guī)程草案。（包括工藝步驟及工藝參數(shù)的確定，對工藝進行風險分析，建立關鍵工藝參數(shù)，關鍵質量屬性）
2） 經(jīng)批準的批生產(chǎn)記錄，該記錄應附有專門、詳細的生產(chǎn)指導和細則。
3） 標準操作程序確認。
4） 廠房、公用系統(tǒng)的確認。
5） 設備驗證狀態(tài)確認。
6） 可能影響工藝驗證的支持性程序（如設備清潔、過濾、滅菌）都須事先經(jīng)過確認或驗證。
7） 計量器具校驗結果確認（確保校驗結果合格）。
8） 確認所有關鍵中間產(chǎn)品和成品的質量標準。
9） 確定取樣計劃（包括：取樣時間、取樣位置、取樣量、取樣器具等）。
10） 確認檢驗方法經(jīng)過驗證。
11） 原輔料、包裝材料從合格供應商處購入，并經(jīng)過檢驗合格。
12） 確認參加的人員經(jīng)過培訓，且考核合格。
D） 生產(chǎn)工藝驗證主要內(nèi)容，但不僅限于：
1） 起始物料一般，起始物料如果具備下列特點則被認為是關鍵起始物料：
起始物料的波動可能對產(chǎn)品質量產(chǎn)生不良影響；
起始原料決定了產(chǎn)品的關鍵特性；
應對產(chǎn)品配方中的所有起始物料進行評估，以決定其關鍵性。
應盡可能在工藝驗證的不同批次中使用不同批的關鍵起始物料。
2） 關鍵質量屬性（CQA）的確定決定一個屬性是否為產(chǎn)品關鍵質量主要有4個因素（不僅限于）：
某一屬性直接影響產(chǎn)品的安全性、有效性、均一性，該屬性應被認為是關鍵質量屬性。
法律法規(guī)明確規(guī)定檢測的質量屬性。
即使某一屬性與消費者的安全性或產(chǎn)品的有效性之間尚未最終建立一種直接的科學的關系，其屬性影響產(chǎn)品的質量。
某一質量屬性測量的不確定性。
根據(jù)其4個因素評估出重要的質量屬性，再采用失效模式影響分析（Failure mode effects analysis, FMEA） 或其他風險評估工具確定其產(chǎn)品的關鍵質量屬性。
3） 關鍵工藝參數(shù)（CPP）的確定
在對“關鍵工藝參數(shù)”進行鑒別之前，有必要先對工藝過程分步，根據(jù)關鍵質量屬性明確關鍵工藝步驟。
關鍵工藝步驟包括：
任何改變產(chǎn)品形狀的步驟；
所有影響產(chǎn)品均一性的步驟；
所有影響鑒定、純度或規(guī)格的步驟；
延長儲存期的步驟。
決定一個參數(shù)是否為關鍵參數(shù)主要有3個因素（不僅限于）：
工藝參數(shù)本身范圍是否夠寬。
工藝參數(shù)控制的能力。
工藝參數(shù)測量的不準確性。
根據(jù)其3個因素評估出關鍵參數(shù)，再采用失效模式影響分析（Failure mode effects analysis, FMEA） 或其他風險評估工具確定關鍵工藝參數(shù)和性能參數(shù)。
關鍵工藝參數(shù)（CPP）需要被著重關注，由此而產(chǎn)生的關鍵質量屬性（CQA）則需要進行擴大的取樣和監(jiān)測。
性能參數(shù)在評估時發(fā)現(xiàn)有可能影響到產(chǎn)品質量和安全性時，也應在工藝驗證方案中進行確認；非關鍵的工藝參數(shù)則僅需進行監(jiān)視即可。
4） 中間產(chǎn)品控制
在工藝驗證中應對中間產(chǎn)品進行監(jiān)控，并對結果進行評估。
5） 成品質量檢測
產(chǎn)品質量標準中所有的檢測項目都需要在驗證過程中進行檢測。測試結果必須符合相關的質量標準或產(chǎn)品的放行標準。
6） 穩(wěn)定性研究
所有驗證的批次都應通過風險分析評估是否需執(zhí)行穩(wěn)定性考察，以及確定穩(wěn)定性考察的類型和范圍。
7） 取樣計劃
工藝驗證過程中所涉及的取樣應按照書面的取樣計劃執(zhí)行，其中應包括取樣時間、方法、人員、工具、取樣位置、取樣數(shù)量等。通常，工藝驗證應采用比常規(guī)生產(chǎn)更嚴格的取樣計劃。
8） 設備
在驗證開始之前應確定工藝過程中所有涉及到的設備，以及關鍵設備參數(shù)的設定范圍。驗證范圍應包含“最差條件”，即最有可能產(chǎn)生產(chǎn)品質量問題的參數(shù)設定條件。
9） 接受標準
驗證項目在日常生產(chǎn)工藝過程中有控制及標準，以此標準為接受標準；如日常無控制及標準，也無充分依據(jù)確定時，先進行預驗證。
10） 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析統(tǒng)計檢驗；統(tǒng)計分析：控制圖、直方圖、相關與回歸、方差分析、過程能力指數(shù)（CPK）等。
4.2.4.3第三階段--Continued Process Verification（持續(xù)工藝核查）
該階段的目標是持續(xù)保證工藝保持在商業(yè)化生產(chǎn)中的受控狀態(tài)（驗證的狀態(tài)），可以采用再驗證和回顧性驗證。因此，可理解為生產(chǎn)工藝的日常監(jiān)控及改進。
驗證狀態(tài)保持的主要手段有：
A）預防性維護保養(yǎng)（設備）
B）校驗（設備）
C）變更控制（質量保證）
D）生產(chǎn)過程控制（物料采購、生產(chǎn)管理、質量控制）
E）年度產(chǎn)品年度回顧（質量保證）
F）糾正措施和預防措施（CAPA）G）再驗證管理
4.2.5 再驗證
當發(fā)生以下情況時需要進行再驗證，驗證內(nèi)容同工藝確認階段。
A）變更控制：
工藝、質量標準、儀器/設備或原輔包材的變更根據(jù)變更控制程序確定的再驗證范圍進行再驗證。
4.2.5.1產(chǎn)品年度質量回顧：年度產(chǎn)品回顧中發(fā)現(xiàn)的任何產(chǎn)品特性不符合產(chǎn)品放行的趨勢。
4.2.5.2風險評估：風險分析中發(fā)現(xiàn)對產(chǎn)品質量的安全性和有效性存在隱患的風險因素而采取的再驗證。
4.2.5.3周期性再驗證：如滅菌工藝（設備滅菌、無菌工藝等）必須進行周期性再驗證，在產(chǎn)品生產(chǎn)工藝未發(fā)生重大變更時，也應進行定期的再驗證。一般每年結合產(chǎn)品質量回顧進行評價分析，每三年應至少進行一次同步驗證。
4.2.5.4 發(fā)生其他可能導致驗證狀態(tài)漂移的情況時。
4.2.6 回顧性驗證
當生產(chǎn)工藝無再驗證發(fā)生的條件時，可以采取回顧性驗證對工藝進行驗證，必須滿足下列條件：
4.2.6.1工藝回顧性驗證基于對歷史數(shù)據(jù)的回顧，數(shù)據(jù)來源包括但不限于：
批生產(chǎn)、包裝、檢驗記錄；
工藝控制結果；維修記錄；
人員變更記錄；
工藝能力、成品數(shù)據(jù)，包括趨勢分析和儲存穩(wěn)定性結果。
4.2.6.2質量特性和關鍵工藝步驟和參數(shù)已經(jīng)確定。
4.2.6.3生產(chǎn)工藝很好地建立并且長期使用。除了因為操作者錯誤或無關于設備使用性的設備故障導致的失敗，沒有重大的工藝/產(chǎn)品失敗。
4.2.6.4生產(chǎn)期間產(chǎn)品配方、設備、操作規(guī)程和質量標準沒有重大變更。
4.2.6.5至少10~30連續(xù)生產(chǎn)批的產(chǎn)品和相關中間產(chǎn)品（關鍵工藝步驟）的數(shù)據(jù)可用于評估。
4.2.6.6回顧驗證應選用回顧期間有代表性的批次，包括任何不符合質量標準的批次及充足的數(shù)據(jù)顯示工藝的連續(xù)性。
4.2.6.7適當工藝過程控制和產(chǎn)品質量標準的建立且檢驗實現(xiàn)批批連續(xù)。
4.2.7 驗證方案
4.2.7.1工藝驗證應至少包括以下內(nèi)容：
A）驗證目的，簡要說明驗證產(chǎn)品信息，如配方、批量、批號、工藝規(guī)程文件號、生產(chǎn)歷史等。
B）工藝流程圖，依據(jù)工藝規(guī)程繪制簡要工藝流程圖，為制定驗證內(nèi)容提供依據(jù)。
C）根據(jù)研發(fā)報告或注冊資料確定的產(chǎn)品的配方，使用的物料及其代碼。使用的原料、輔料、包裝材料的質量標準和檢驗操作規(guī)程。
D）參與驗證的設備、設施、儀器列表，以及是否經(jīng)過確認。
E）在質量風險分析中確定的影響產(chǎn)品質量的關鍵工藝參數(shù)的目標值和操作范圍及其各自的過程控制檢驗，特定的驗證檢驗和放行檢驗須分別列出。
F） 工藝驗證的可接受標準。
G）詳細的取樣計劃（包括：取樣時間、取樣位置、取樣量、取樣器具等）。
H）中間產(chǎn)品、成品使用的檢驗方法及質量標準。
I）設備和產(chǎn)品源于質量風險分析的特定接受標準、一般生產(chǎn)標準或其他特定要求。
J）任何需要的輔助研究如中間產(chǎn)品存放時間、容器蓋完整驗證、運輸驗證等，或標明參考的文件。
K）工藝控制項目及工藝參數(shù)。
L）技術經(jīng)濟指標分析的內(nèi)容。
4.2.8 工藝驗證報告：
4.2.8.1工藝驗證報告記錄了完成的驗證活動，包括所有發(fā)現(xiàn)和結論特別是驗證的狀態(tài)的確定。除滿足一般驗證報告的要求外，至少包括以下內(nèi)容：
A） 驗證實施的依據(jù)及實施過程執(zhí)行情況。包括驗證的批次、批量、驗證時間、驗證產(chǎn)品批號等
B） 使用原輔料及直接接觸產(chǎn)品包材批號、來源及檢驗合格報告。
C） 驗證中使用的設備及檢驗儀器。
D） 驗證方案要求的所有中間控制、最終檢驗和附加檢驗的原始數(shù)據(jù)結果匯總。匯總結果必須和接受標準或驗證方案規(guī)定的標準比較。
E） 所有工藝參數(shù)監(jiān)控結果及與擬控制標準比較。
F） 任何在驗證方案中描述的附加驗證結果。
G） 所有偏差（方案偏差、工藝偏差和超標結果OOS）的簡單描述，評估，糾正/預防措施和結論。
H） 所有驗證過程中的變更及控制程序。
I） 工藝驗證的結果評價
J） 基于驗證批的經(jīng)驗，提出正常生產(chǎn)的監(jiān)測及過程控制的范圍和頻率及其限度的建議。
K） 批生產(chǎn)、包裝記錄及批檢驗記錄及其他發(fā)生的任何記錄。
