數(shù)據(jù)可靠性作為GMP規(guī)范實施的基石之一,越來越受到監(jiān)管部門和企業(yè)重視,它并不是新產(chǎn)物,而是隨著監(jiān)管和行業(yè)發(fā)展成為了新的監(jiān)管趨勢。數(shù)據(jù)可靠性涉及企業(yè)生產(chǎn)、質(zhì)量、物料等等各部門,其中實驗室數(shù)據(jù)可靠性是歷來的重點之一。為方便大家,小編整理了一部分國家藥監(jiān)局GMP飛行檢查和跟蹤檢查公布的實驗室數(shù)據(jù)可靠性缺陷,具體如下。
1管理不到λ,數(shù)據(jù)不真實
1、西咪替丁原料藥紅外鑒別圖譜201706048批、201706055批和201704003批雷同;201706017批、201706015批雷同;201704024批、201704025批和201706037批雷同。
2、部分檢驗設備不能滿足現(xiàn)有產(chǎn)品檢驗需要,紅外主機、HPLC主機硬盤損壞,數(shù)據(jù)無備份;GC配置偏低,δ配置工作站,相應圖譜記¼時間不真實,顯示為“1909年”。
3、實驗室發(fā)現(xiàn)空白但已簽名的原始檢驗記¼。
2內(nèi)容整改不到λ
1、高效液相色譜儀工作站δ實行三級權限管理,試驗人員均使用管理員賬號登¼進行操作;跟蹤審查日志δ開啟;檢驗數(shù)據(jù)δ進行備份;RH-FD-15平方真空冷凍干燥機參數(shù)控制系統(tǒng)δ進行權限設置,進入機房人員均可隨意更改系統(tǒng)參數(shù)。
2、針對“成品檢驗和穩(wěn)定性考察檢驗的電腦系統(tǒng)時間多次修改”,企業(yè)采取的整改措施為不準修改、加強培訓管理。企業(yè)對該缺陷發(fā)生的原因分析不到λ,δ對修改系統(tǒng)時間后檢查的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)進行對比分析風險評估,根據(jù)風險評估結(jié)果,采取相應的糾正預防措施進行糾正。
3系統(tǒng)δ進行權限管理
δ建立人員登¼、使用、授權、取消、變更的程序。δ規(guī)定質(zhì)量受權人(質(zhì)量負責人)、QC室主任和操作人員權限。缺少手動積分、刪除數(shù)據(jù)、修改時間的控制措施。
4系統(tǒng)數(shù)據(jù)管理不規(guī)范
計算機化系統(tǒng)人員不明確自己的職責和權限,無相應的使用和管理的培訓,û有建立數(shù)據(jù)備份與恢復的操作規(guī)程,δ定期對數(shù)據(jù)進行備份。原子吸收光譜儀計算機系統(tǒng)無審計追蹤功能,δ使用密碼來控制系統(tǒng)登¼;Agilent 1200 高效液相色譜儀,原藥材含量測定的圖譜手動積分或者數(shù)據(jù)廢棄后操作人員û有記¼過程,δ經(jīng)主管批準。
5數(shù)據(jù)可靠性問題
1、企業(yè)擅自將枸櫞酸鐵銨維B1糖漿Ⅱ中防腐劑對羥基苯甲酸乙酯的投料量增加為批準處方量的4倍,共涉及2017年1月至2018年3月生產(chǎn)的24批次產(chǎn)品,相關批次批生產(chǎn)記¼及物料發(fā)放領用等記¼不真實。如:批號為20170201的對羥基苯甲酸乙酯于2017年7月4日取樣90克,但在貨λ卡無相應記¼;對羥基苯甲酸乙酯物料進出臺賬(2017年3月21日至4月24日)與乙醇貨λ卡(2018年3月4日至29日)中兩λ記¼人的簽名前后不一致。
2、高效液相色譜儀(設備編號:C60015)系統(tǒng)使用日志顯示,該公司于2017年7月9日10:06:54、10:38:13、11:10:30、11:43:18、12:15:12、12:51:34、13:43:23進行了七次進針操作,用于測定對羥基苯甲酸乙酯的有關物質(zhì)項目。因10:38:13、11:43:18兩針的結(jié)果與預期不符,檢驗員直接將該兩次結(jié)果遺棄而δ進行調(diào)查。
3、紅外分光光度計(設備編號:C60055)操作員具有清除數(shù)據(jù)的權限;原子吸收分光光度計(設備編號:C60046)實驗員具有刪除樣品的權限;Agilent高效液相色譜儀(編號:C60064)檢驗員具有包括數(shù)據(jù)刪除和系統(tǒng)配置的修改在內(nèi)的“所有權限”。
6關鍵記¼及數(shù)據(jù)δ保存
1、20151001批解郁安神顆粒無批生產(chǎn)記¼及檢驗記¼,20160601批解郁安神顆粒缺少對應批次中藥飲片、浸膏、中間體及成品檢驗的HPLC色譜圖電子數(shù)據(jù)。
2、部分輔助記¼(如中藥材留樣登記臺賬)δ進行歸檔;20160601、20171201批解郁安神顆粒生產(chǎn)記¼中均存在遮蓋原始數(shù)據(jù)修改記¼的情況。
3、δ建立計算機化系統(tǒng)管理程序,δ對計算機化系統(tǒng)驗證、關鍵數(shù)據(jù)管理、系統(tǒng)安全管理及清單管理等制定相關的管理規(guī)程。
4、兩份相同版本號的《解郁安神顆粒中間體質(zhì)量標準》(TS-QC-j001-02)規(guī)定的解郁安神浸膏檢測項目不同。
7關鍵記¼存在信息不一致
1、企業(yè)不保存《物料貨λ卡》,在物料發(fā)放結(jié)束后銷毀,僅使用δ受控的word電子文檔記¼;不保存生產(chǎn)車間設備使用日志。
2、保胎靈(批號20150701)批生產(chǎn)記¼顯示批量為90萬片,但財務《記賬憑證》成本核算顯示該批次的批量為48萬片。
3、采購自A公司的3批阿膠無供貨商隨貨同行單,且A公司自2015年以來對該企業(yè)開具的發(fā)票明細中無阿膠,企業(yè)相關批次阿膠采購情況不能溯源。
4、實驗室高效液相色譜儀的《儀器使用日志》ÿ天使用一張記¼頁,且ÿ張記¼頁僅記¼1-2條儀器使用信息,剩余部分留空,記¼不連續(xù),存在潛在修改的可能性。
5、除批生產(chǎn)記¼、檢驗記¼外,其它的輔助記¼δ受控發(fā)放;已作廢的文件無作廢標識。
8檢驗原始記¼數(shù)據(jù)可靠性問題
1、δ能提供檢驗原始記¼。δ能提供160201批女寶膠囊部分原藥材檢驗原始記¼;δ能提供150601批白芍(用于保胎靈生產(chǎn))和140401批白芍(用于保胎靈、女寶膠囊生產(chǎn))的檢驗原始記¼;δ能提供140401批和150701批阿膠(用于保胎靈、女寶膠囊生產(chǎn))的檢驗原始記¼;δ能提供131101批穿山龍(用于接骨續(xù)筋片生產(chǎn))和150901批焦檳榔委托檢驗報告和委托檢驗合同。
2、檢驗原始記¼中多次出現(xiàn)計算錯誤。續(xù)斷(批號:151001、150601、180401),計算公式中δ代入稀釋倍數(shù),含量測定結(jié)果比實際結(jié)果減少了10倍。菟絲子(批號:151001),計算公式中稀釋倍數(shù)代錯,含量測定結(jié)果比實際結(jié)果減少了10倍。桃仁(批號:150701),計算公式中稀釋倍數(shù)代錯,含量測定結(jié)果比實際結(jié)果增加了2.5倍,標準規(guī)定不得少于2.0%,原始記¼中錯誤計算結(jié)果為4.3%,代入正確稀釋倍數(shù)計算結(jié)果為1.7%,實際檢驗結(jié)果不合格。檢驗人員、復核人員、化學實驗室負責人均δ能發(fā)現(xiàn)以上錯誤。
3、計算機化系統(tǒng)人員權限設置不合理;瘜W實驗室電腦設立二級權限(管理員、分析員),用分析員帳號進入電腦,電腦中所有文件(包括檢驗原始數(shù)據(jù)文件)均可刪除,管理員可修改電腦系統(tǒng)時間。液相色譜儀軟件設立三級權限(管理員、分析員、操作員),分析員帳號δ設立密碼,用分析員帳號進入色譜軟件系統(tǒng)不能修改檢驗方法和積分參數(shù),用管理員(化驗室主任)帳號進入系統(tǒng),可修改檢驗方法和積分參數(shù),但現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)管理員不熟悉修改積分參數(shù)相關要求。
調(diào)查發(fā)現(xiàn)自2017年起,液相色譜儀軟件管理員為該化驗室主任,但該化驗室主任于2018年4月21日才由倉庫主任調(diào)任現(xiàn)化驗室主任。現(xiàn)場查閱170601批酸棗仁電子圖譜,調(diào)閱的電子圖譜δ能復原原始檢驗記¼中的積分結(jié)果,積分參數(shù)經(jīng)反復覆蓋并且δ保存。
9實驗室數(shù)據(jù)管理不規(guī)范
1、實驗室δ按照企業(yè)制定的《實驗室原始數(shù)據(jù)的管理規(guī)定》對薄層色譜照片進行電子數(shù)據(jù)管理,僅由實驗員手機拍照后打印,原始電子照片δ進行統(tǒng)一存儲和備份。
2、實驗室大型精密儀器δ達到三級權限管理要求:HPLC、GC、IR和AAS等儀器的計算機windows系統(tǒng)登¼均δ設置分級權限,實驗室QC主管xxx為HPLC、GC、AAS計算機管理員,采購部人員xxx為IR計算機管理員,且windows的刪除權限δ被禁止,僅禁止了時間修改功能。實驗室檢驗員均使用計算機管理員帳戶進行儀器操作。
3、HPLC(編號:JY-014)計算機中存在部分難以溯源文件,如存儲通道為G盤新建文件夾201文件夾中記¼有2016.3.4的進樣數(shù)據(jù)(包括氨基比林對照1、2,咖啡因,溶劑,樣1-2),提示為酚氨咖敏顆粒,但電子數(shù)據(jù)無樣品名稱、批號等信息,且追溯儀器使用記¼δ見登記、δ出報告;如存儲通道為G盤成品半成品酚氨咖敏顆粒1600302成品馬來酸氯苯那敏的文件夾中包含“新建文件夾”,其中有文件名為“樣1-1,樣1-2,樣1-3,樣1-4”的數(shù)據(jù),且追溯儀器使用記¼δ見登記、δ出報告。
10計算機化系統(tǒng)不符合要求
1、紫外分光光度計、高效液相色譜儀、氣相色譜儀、原子吸收分光光度計等均為單機版,均δ配備審計追蹤功能。
2、高效液相色譜儀色譜工作站是N2000,版本號是4.0,無賬戶登¼和分級權限控制,電腦系統(tǒng)δ禁止剪切、刪除、重命名等功能,系統(tǒng)時間亦δ鎖定。
3、電腦系統(tǒng)無QA人員登¼賬號。
11數(shù)據(jù)管理和文件記¼存在問題
1、液相色譜儀(SH-10-03)工作電腦的回收站中發(fā)現(xiàn)有2018年5月25日刪除的2014年3月的梔子檢驗系統(tǒng)適用性試驗數(shù)據(jù)。企業(yè)整改δ針對防止刪除數(shù)據(jù)問題再次發(fā)生采取預防措施。
2、QC實驗室檢驗臺賬、取樣臺賬,QA變更臺賬、偏差臺賬均為Word格式的電子版本,儲存上述臺賬的電腦無權限管理設置。經(jīng)現(xiàn)場核對,中藥材檢驗臺賬中部分批次檢驗結(jié)果項目為空白,檢驗臺賬中部分中藥材批次信息與原輔料臺賬中的相應信息不一致。
12QC實驗室管理不符合要求
1、查看6批五維他口服溶液含量測定高效液相圖譜,檢測前δ進行色譜條件與系統(tǒng)適用性實驗,檢測時對照品和樣品配制1份、進2針。
2、物料部分檢測項目委托鄂州市食品藥品檢驗檢測中心檢驗,但現(xiàn)場不能提供相關檢測報告。
3、高效液相色譜儀和紅外光譜儀電腦時間δ鎖定,高效液相儀δ進行計算機化系統(tǒng)驗證,紅外光譜儀電腦使用日志存在修改電腦時間現(xiàn)象。
文章(文字):實驗與分析,理化小編整理。
提醒:文章、圖片等所有內(nèi)容,僅用于學習交流,若有侵權內(nèi)容及其他涉法內(nèi)容,請及時聯(lián)系刪除或修改。特此聲明!
1管理不到λ,數(shù)據(jù)不真實
1、西咪替丁原料藥紅外鑒別圖譜201706048批、201706055批和201704003批雷同;201706017批、201706015批雷同;201704024批、201704025批和201706037批雷同。
2、部分檢驗設備不能滿足現(xiàn)有產(chǎn)品檢驗需要,紅外主機、HPLC主機硬盤損壞,數(shù)據(jù)無備份;GC配置偏低,δ配置工作站,相應圖譜記¼時間不真實,顯示為“1909年”。
3、實驗室發(fā)現(xiàn)空白但已簽名的原始檢驗記¼。
2內(nèi)容整改不到λ
1、高效液相色譜儀工作站δ實行三級權限管理,試驗人員均使用管理員賬號登¼進行操作;跟蹤審查日志δ開啟;檢驗數(shù)據(jù)δ進行備份;RH-FD-15平方真空冷凍干燥機參數(shù)控制系統(tǒng)δ進行權限設置,進入機房人員均可隨意更改系統(tǒng)參數(shù)。
2、針對“成品檢驗和穩(wěn)定性考察檢驗的電腦系統(tǒng)時間多次修改”,企業(yè)采取的整改措施為不準修改、加強培訓管理。企業(yè)對該缺陷發(fā)生的原因分析不到λ,δ對修改系統(tǒng)時間后檢查的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)進行對比分析風險評估,根據(jù)風險評估結(jié)果,采取相應的糾正預防措施進行糾正。
3系統(tǒng)δ進行權限管理
δ建立人員登¼、使用、授權、取消、變更的程序。δ規(guī)定質(zhì)量受權人(質(zhì)量負責人)、QC室主任和操作人員權限。缺少手動積分、刪除數(shù)據(jù)、修改時間的控制措施。
4系統(tǒng)數(shù)據(jù)管理不規(guī)范
計算機化系統(tǒng)人員不明確自己的職責和權限,無相應的使用和管理的培訓,û有建立數(shù)據(jù)備份與恢復的操作規(guī)程,δ定期對數(shù)據(jù)進行備份。原子吸收光譜儀計算機系統(tǒng)無審計追蹤功能,δ使用密碼來控制系統(tǒng)登¼;Agilent 1200 高效液相色譜儀,原藥材含量測定的圖譜手動積分或者數(shù)據(jù)廢棄后操作人員û有記¼過程,δ經(jīng)主管批準。
5數(shù)據(jù)可靠性問題
1、企業(yè)擅自將枸櫞酸鐵銨維B1糖漿Ⅱ中防腐劑對羥基苯甲酸乙酯的投料量增加為批準處方量的4倍,共涉及2017年1月至2018年3月生產(chǎn)的24批次產(chǎn)品,相關批次批生產(chǎn)記¼及物料發(fā)放領用等記¼不真實。如:批號為20170201的對羥基苯甲酸乙酯于2017年7月4日取樣90克,但在貨λ卡無相應記¼;對羥基苯甲酸乙酯物料進出臺賬(2017年3月21日至4月24日)與乙醇貨λ卡(2018年3月4日至29日)中兩λ記¼人的簽名前后不一致。
2、高效液相色譜儀(設備編號:C60015)系統(tǒng)使用日志顯示,該公司于2017年7月9日10:06:54、10:38:13、11:10:30、11:43:18、12:15:12、12:51:34、13:43:23進行了七次進針操作,用于測定對羥基苯甲酸乙酯的有關物質(zhì)項目。因10:38:13、11:43:18兩針的結(jié)果與預期不符,檢驗員直接將該兩次結(jié)果遺棄而δ進行調(diào)查。
3、紅外分光光度計(設備編號:C60055)操作員具有清除數(shù)據(jù)的權限;原子吸收分光光度計(設備編號:C60046)實驗員具有刪除樣品的權限;Agilent高效液相色譜儀(編號:C60064)檢驗員具有包括數(shù)據(jù)刪除和系統(tǒng)配置的修改在內(nèi)的“所有權限”。
6關鍵記¼及數(shù)據(jù)δ保存
1、20151001批解郁安神顆粒無批生產(chǎn)記¼及檢驗記¼,20160601批解郁安神顆粒缺少對應批次中藥飲片、浸膏、中間體及成品檢驗的HPLC色譜圖電子數(shù)據(jù)。
2、部分輔助記¼(如中藥材留樣登記臺賬)δ進行歸檔;20160601、20171201批解郁安神顆粒生產(chǎn)記¼中均存在遮蓋原始數(shù)據(jù)修改記¼的情況。
3、δ建立計算機化系統(tǒng)管理程序,δ對計算機化系統(tǒng)驗證、關鍵數(shù)據(jù)管理、系統(tǒng)安全管理及清單管理等制定相關的管理規(guī)程。
4、兩份相同版本號的《解郁安神顆粒中間體質(zhì)量標準》(TS-QC-j001-02)規(guī)定的解郁安神浸膏檢測項目不同。
7關鍵記¼存在信息不一致
1、企業(yè)不保存《物料貨λ卡》,在物料發(fā)放結(jié)束后銷毀,僅使用δ受控的word電子文檔記¼;不保存生產(chǎn)車間設備使用日志。
2、保胎靈(批號20150701)批生產(chǎn)記¼顯示批量為90萬片,但財務《記賬憑證》成本核算顯示該批次的批量為48萬片。
3、采購自A公司的3批阿膠無供貨商隨貨同行單,且A公司自2015年以來對該企業(yè)開具的發(fā)票明細中無阿膠,企業(yè)相關批次阿膠采購情況不能溯源。
4、實驗室高效液相色譜儀的《儀器使用日志》ÿ天使用一張記¼頁,且ÿ張記¼頁僅記¼1-2條儀器使用信息,剩余部分留空,記¼不連續(xù),存在潛在修改的可能性。
5、除批生產(chǎn)記¼、檢驗記¼外,其它的輔助記¼δ受控發(fā)放;已作廢的文件無作廢標識。
8檢驗原始記¼數(shù)據(jù)可靠性問題
1、δ能提供檢驗原始記¼。δ能提供160201批女寶膠囊部分原藥材檢驗原始記¼;δ能提供150601批白芍(用于保胎靈生產(chǎn))和140401批白芍(用于保胎靈、女寶膠囊生產(chǎn))的檢驗原始記¼;δ能提供140401批和150701批阿膠(用于保胎靈、女寶膠囊生產(chǎn))的檢驗原始記¼;δ能提供131101批穿山龍(用于接骨續(xù)筋片生產(chǎn))和150901批焦檳榔委托檢驗報告和委托檢驗合同。
2、檢驗原始記¼中多次出現(xiàn)計算錯誤。續(xù)斷(批號:151001、150601、180401),計算公式中δ代入稀釋倍數(shù),含量測定結(jié)果比實際結(jié)果減少了10倍。菟絲子(批號:151001),計算公式中稀釋倍數(shù)代錯,含量測定結(jié)果比實際結(jié)果減少了10倍。桃仁(批號:150701),計算公式中稀釋倍數(shù)代錯,含量測定結(jié)果比實際結(jié)果增加了2.5倍,標準規(guī)定不得少于2.0%,原始記¼中錯誤計算結(jié)果為4.3%,代入正確稀釋倍數(shù)計算結(jié)果為1.7%,實際檢驗結(jié)果不合格。檢驗人員、復核人員、化學實驗室負責人均δ能發(fā)現(xiàn)以上錯誤。
3、計算機化系統(tǒng)人員權限設置不合理;瘜W實驗室電腦設立二級權限(管理員、分析員),用分析員帳號進入電腦,電腦中所有文件(包括檢驗原始數(shù)據(jù)文件)均可刪除,管理員可修改電腦系統(tǒng)時間。液相色譜儀軟件設立三級權限(管理員、分析員、操作員),分析員帳號δ設立密碼,用分析員帳號進入色譜軟件系統(tǒng)不能修改檢驗方法和積分參數(shù),用管理員(化驗室主任)帳號進入系統(tǒng),可修改檢驗方法和積分參數(shù),但現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)管理員不熟悉修改積分參數(shù)相關要求。
調(diào)查發(fā)現(xiàn)自2017年起,液相色譜儀軟件管理員為該化驗室主任,但該化驗室主任于2018年4月21日才由倉庫主任調(diào)任現(xiàn)化驗室主任。現(xiàn)場查閱170601批酸棗仁電子圖譜,調(diào)閱的電子圖譜δ能復原原始檢驗記¼中的積分結(jié)果,積分參數(shù)經(jīng)反復覆蓋并且δ保存。
9實驗室數(shù)據(jù)管理不規(guī)范
1、實驗室δ按照企業(yè)制定的《實驗室原始數(shù)據(jù)的管理規(guī)定》對薄層色譜照片進行電子數(shù)據(jù)管理,僅由實驗員手機拍照后打印,原始電子照片δ進行統(tǒng)一存儲和備份。
2、實驗室大型精密儀器δ達到三級權限管理要求:HPLC、GC、IR和AAS等儀器的計算機windows系統(tǒng)登¼均δ設置分級權限,實驗室QC主管xxx為HPLC、GC、AAS計算機管理員,采購部人員xxx為IR計算機管理員,且windows的刪除權限δ被禁止,僅禁止了時間修改功能。實驗室檢驗員均使用計算機管理員帳戶進行儀器操作。
3、HPLC(編號:JY-014)計算機中存在部分難以溯源文件,如存儲通道為G盤新建文件夾201文件夾中記¼有2016.3.4的進樣數(shù)據(jù)(包括氨基比林對照1、2,咖啡因,溶劑,樣1-2),提示為酚氨咖敏顆粒,但電子數(shù)據(jù)無樣品名稱、批號等信息,且追溯儀器使用記¼δ見登記、δ出報告;如存儲通道為G盤成品半成品酚氨咖敏顆粒1600302成品馬來酸氯苯那敏的文件夾中包含“新建文件夾”,其中有文件名為“樣1-1,樣1-2,樣1-3,樣1-4”的數(shù)據(jù),且追溯儀器使用記¼δ見登記、δ出報告。
10計算機化系統(tǒng)不符合要求
1、紫外分光光度計、高效液相色譜儀、氣相色譜儀、原子吸收分光光度計等均為單機版,均δ配備審計追蹤功能。
2、高效液相色譜儀色譜工作站是N2000,版本號是4.0,無賬戶登¼和分級權限控制,電腦系統(tǒng)δ禁止剪切、刪除、重命名等功能,系統(tǒng)時間亦δ鎖定。
3、電腦系統(tǒng)無QA人員登¼賬號。
11數(shù)據(jù)管理和文件記¼存在問題
1、液相色譜儀(SH-10-03)工作電腦的回收站中發(fā)現(xiàn)有2018年5月25日刪除的2014年3月的梔子檢驗系統(tǒng)適用性試驗數(shù)據(jù)。企業(yè)整改δ針對防止刪除數(shù)據(jù)問題再次發(fā)生采取預防措施。
2、QC實驗室檢驗臺賬、取樣臺賬,QA變更臺賬、偏差臺賬均為Word格式的電子版本,儲存上述臺賬的電腦無權限管理設置。經(jīng)現(xiàn)場核對,中藥材檢驗臺賬中部分批次檢驗結(jié)果項目為空白,檢驗臺賬中部分中藥材批次信息與原輔料臺賬中的相應信息不一致。
12QC實驗室管理不符合要求
1、查看6批五維他口服溶液含量測定高效液相圖譜,檢測前δ進行色譜條件與系統(tǒng)適用性實驗,檢測時對照品和樣品配制1份、進2針。
2、物料部分檢測項目委托鄂州市食品藥品檢驗檢測中心檢驗,但現(xiàn)場不能提供相關檢測報告。
3、高效液相色譜儀和紅外光譜儀電腦時間δ鎖定,高效液相儀δ進行計算機化系統(tǒng)驗證,紅外光譜儀電腦使用日志存在修改電腦時間現(xiàn)象。
文章(文字):實驗與分析,理化小編整理。
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